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时隔不到半年“老材料”金纳米簇再登顶刊,用于癌症早诊
发布:lee_9124   时间:2019/10/27 21:29:33   阅读:95 
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金纳米团簇(Gold nanoclusters,AuNCs)是一种粒径在2纳米左右的纳米材料,尺寸效应与表面配体相辅相成,使这类材料具有特殊的光学性质与催化活性等“类分子性质”。AuNCs的研究最早大约起始于2000年,后来由于其类分子性质不断被发掘,在2010年后进入了快速发展阶段。但是总的来说,关于AuNCs的突破性研究已经逐渐减少,就在领域内的研究者开始调转研究方向的关头,2019年半年之内却两次在顶级期刊上出现了AuNCs的身影。一次是4月份,Science 刊登了一篇有关AuNCs结构与载流子寿命的研究 [1],由纳米簇结构解析方面的大佬金荣超教授领导。而第二次就是今天要讲的这篇,基于AuNCs的早期癌症尿检,由帝国理工学院与麻省理工学院(MIT)的研究者合作完成,发表于Nature Nanotechnology。
 
对于癌症,早诊断早治疗将极大提高患者生存率,降低治疗成本,但是现有的早期诊断方法大多灵敏度与特异性欠佳,或是成本过于高昂,使得早期诊断方法的成本与收益无法匹配,导致其难以普及。帝国理工学院的Molly Stevens教授与MIT的Sangeeta Bhatia教授合作,开发了一种将AuNCs与中性亲和素(Neutravidin, NAv)结合的在体纳米传感器,将其注射进小鼠体内,再通过对小鼠的尿液进行简单的显色处理,来实现对结直肠癌的早期诊断。该纳米传感器成本低廉,且尿检的方式具有无痛无创的特点,依从度高,是一种极具潜力的诊断新工具。
 

 
本研究使用的AuNCs的合成方式与TEM表征。图片来源:Nat. Nanotech.
 
AuNCs的合成需要含有巯基的模板,该课题组选择了在合成AuNCs中最常见的谷胱甘肽(GSH)与功能化多肽共同作为合成模板。其中GSH主要承担稳定AuNCs结构的作用,而功能化多肽则承担了传感作用。这些多肽的C端修饰了巯基,N端修饰了生物素(Biotin),序列中包含结直肠癌标志物MMP9蛋白酶的酶切位点。TEM观察可以看出,这些AuNCs的粒径在1.5纳米左右。
 
 

纳米传感器用于在体检测蛋白酶活性的示意图。图片来源:Nat. Nanotech.
 
接着这些AuNCs与NAv混合,通过NAv与biotin的特异性结合作用,自组装成纳米传感器。这里使用的NAv其实是一种性质类似于我们熟知的链霉亲和素(Streptavidin,SA)的蛋白质,二者都可以与biotin产生特异性结合,主要区别在于NAv的非特异性吸附远远低于SA,因此更适合在体内传感中使用。组装后的纳米传感器粒径大约为11纳米,通过注射进入小鼠体内,当与MMP9接触时,MMP9会作用于功能化多肽将其切断,使AuNCs从NAv上脱离下来。游离的AuNCs由于粒径很小,可以在肾的清除作用下排除体外,而NAv与未产生变化的纳米传感器,都因为粒径较大而被肾小管截留。
 
尿液中存在的AuNCs因为具有拟过氧化物酶活性,向其中加入TMB与H2O2就会产生显色反应,产生明显的蓝色。最后,可以通过比色法或者裸眼观察得到尿液中AuNCs的量,从而反映出小鼠体内MMP9的浓度,实现诊断目的。
 
 

游离AuNCs在体内的代谢情况研究及代谢后的催化活性。图片来源:Nat. Nanotech.
 
该课题组首先研究了游离的AuNCs在小鼠体内的代谢情况,以及代谢前后催化活性的变化。通过尾静脉注射的方式向小鼠体内注射AuNCs,收集尿液并同时用比色法与ICP-MS分别间接与直接对AuNCs进行检测,结果发现73±7%的AuNCs在注射后1小时通过尿液排出,且比色法与ICP-MS的结果具有比较好的吻合度。该结果说明AuNCs能够比较高效地通过尿液排出,且体内的一番代谢不会对其拟过氧化物酶活性产生显著影响。
 

 
利用荧光相关光谱,研究反应的动力学与选择性。图片来源:Nat. Nanotech.
 
通过在AuNCs上连接荧光染料Oregon Green,并利用荧光相关光谱技术,该课题组研究了纳米传感器在体外的选择性与反应进程。结果显示MMP9每分钟能够使3%的AuNCs从纳米传感器上游离下来,而干扰蛋白每分钟只能使0.08%的AuNCs游离。尺寸排阻色谱显示,MMP9的切割能够产生明显的粒径变化,从体外对该纳米传感器的可行性提供了有力的证据。
 
 

尿检结果显示,长有移植瘤的小鼠的尿液会呈现蓝色。图片来源:Nat. Nanotech.
 
毒性评价证明,该纳米传感器在细胞与动物层面均没有显著的毒性,完整的纳米传感器主要是通过肝脏进行清除,一般四周后就不会在体内被检出。在此基础上,该课题组用LS174T细胞构建了裸鼠移植瘤模型,并向其体内注射这种纳米传感器。注射后1小时取得小鼠的尿液样本,加入TMB与H2O2引发显色反应,结果显示,移植瘤模型的小鼠的尿液会产生明显的蓝色,而健康小鼠的尿液则不会发生明显颜色变化。为了证明这种变化是由MMP9的酶解作用引起的,该课题组同时设计合成了对凝血酶Thrombin具有响应的纳米传感器,结果发现将这种传感器注射给携带肿瘤的小鼠后,不会在尿液中得到颜色变化,说明了该纳米传感器在体内的选择性与特异性。
 
综上,AuNCs的尺寸效应使其具有催化活性且可以被肾脏清除出体外通过尿液排出。利用这些特性,该研究设计了纳米传感器用于监测肿瘤微环境中蛋白酶的浓度,实现对癌症的尿检。传统的体液监测大都聚焦在如何精确、高灵敏地监测体液中原有的物质,而该方法却另辟蹊径,人为地使疾病状态下尿液中会出现功能化的纳米材料。当然了,这样的方法必须要建立在确凿的毒理学依据上,所以说这样的方法如果想要转化必然有很漫长的路要走。
 

来源:x-mol.com
 
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